一致性评价，任重而道远！

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一致才能替代
 
经常吃药的人可能有这样的体会，同一种药品，虽然名称、剂型、规格一样，但生产厂家不同，疗效和副作用相差很大。这也就是为什么临床医生偏爱使用进口药或合资药？因为进口药或合资药的治疗作用和副作用与说明书基本一致，不管原研还是仿制，质量变化不大，基本上可以替代。而绝大多数国产药的安全性和有效性往往与说明书不同，其原因是什么？就是因为这些药物的说明书抄的原研药，但又没法证明自己与原研一致。
 
所以，2007年的《药品注册管理办法》（以下简称“新办法”）明确提出，仿制药必须遵循“仿制要同，质量一致，临床可替代”的原则。“新办法”实施后，新批准的药物质量得到了大幅提高，很大程度上确保了临床用药质量。然而，在市场上，“新办法”施行前批准的药物更多，不按同样标准严格要求的话，对临床用药安全性和有效性就是一个严重的威胁。
 
大家知道，药物的安全性和有效性主要是通过临床试验来证明的，或者说药物说明书主要是通过临床试验验证的。临床试验验证直接证明的只有临床试验批产品，非临床试验批产品，如果要声称同临床试验批一样，按照某种用法用量可以治疗某种疾病并具有相似的安全性，至少必须证明其质量与临床试验批一致。对于原研药本身来讲，就是建立一系列的溶出度曲线、杂质检查等质量指标，通过这些指标来证明商业批与临床试验批质量一致，批与批以及批内一致。对于仿制药来讲，最直接的证据自然是证明与原研药临床一致，其次是生物利用度一致，再者就是药学一致。当然，这三种一致的证明成本也依次递减。从降低用药成本、增加药物的可及性，以及提高研发效率的角度讲，我国根据药物本身的属性，如溶出属性、渗透属性、治疗窗、剂型等，尽量避免采用临床一致的方式来证明其质量一致性，而尽量采用生物等效甚至仅采用药学一致的方式来证明即可。
 
对于口服固体制剂来说，其在体内要经过崩解、溶出、吸收等过程，溶出和吸收上的差异有可能最终影响药物的体内过程，进而导致生物利用度的改变。体外溶出度试验是一项重要质量指标，特别是对于生物药剂学BCS分类（即低溶出高渗透类药物）药物来说，溶出度曲线比较是制剂间质量比较的一个简单而重要的方法。在这方面，日本人走在了世界的前端，他们的橙皮书（日本体外溶出度试验信息库）已被国家药品审评中心放到官方网站供研究单位参考。尽管过去我国的指导原则也强调要比较多种溶媒中的溶出度曲线，但真正做得好的不多。溶出度曲线比较不仅是仿制药质量一致性评价的重要指标，也是口服固体制剂工艺变更成功与否的重要指标。
 
任重而道远
 
大家都知道，我国之前没有质量一致性这个概念，批准的大量仿制药没有提供其与原研药一致的证据，实际也就等于说没有“抄”原研药说明书的“资格”，现在如果一下子要求他们全部完成这个证明任务，工作量非常大，不是一蹴而就能够完成。
 
以中成药为例，原药材产地、种植、气候、采收季节、炮制、提取工艺、制剂生产等，都对其物质基础有很大的影响，任何一个条件的变化，都有可能造成最终产品物质基础的不同。正因为如此，不严格加强过程管理，真正做到“管理一致性、中间过程一致性、质量标准一致等全过程一致”，同一个厂家所生产的中成药，都很难保证批次间质量一致，更别说不同厂家间的质量一致了。也许正是因为其复杂性，这块任务监管部门暂时还没有提出要求。个人觉得，中成药也许根本就不可能做一致性评价，而只能全部采用临床的方式验证其说明书内容。
 
即使是化学药品，原料药有多种合成路径，使用的起始原料和反应过程不同，用到的有机溶剂不同，产生的有关物质不同，元素杂质不同，晶型和粒度不同。即使原料质量一致，但所使用的辅料不同、制备工艺不同，如冻干制片和湿法制粒压片，溶出特征和有关物质也很难一致。正因为考虑到“新办法”实施以前批准的药品数量庞大，仿制药质量一致性评价的工作任务非常艰巨，规划要求分期分批进行，这与美国和日本等国的经验也是相符的。尽管如此，之前提出的“289品种”中的202个必须在2018年底完成一致性评价的品种，目前完成率还不到10%，更不用说，现在国家将一致性评价关注点放在口服固体制剂和注射剂上，对于皮肤用药、眼科用药等，连评价指南都没有。
 
已过评品种说明书未必准确
 
之前笔者登录国家药审中心官网的仿制药质量与疗效一致性评价专栏，浏览了目前通过一致性评价信息中各个品种的说明书，发现一些说明书内容未必准确。
 
我们知道，很多药物的安全性和有效性存在人种方面的差异，比如抗结核药异烟肼。由于乙酰化酶的表现型与人种有明显关系，异烟肼的代谢分为快、慢两种代谢型。前者尿中乙酰化异烟肼较多，后者尿中的游离异烟肼较多。慢代谢型在白种人中占50%-60%。在中国人中，慢代谢型约占25.6%，快代谢型约占49.3%。而原研药绝大多数来源于国外，一致性评价参比制剂大多来源于国外，其临床试验数据也以西方人种为主，国人的数据相对缺乏，在嫁接这些信息的时候，如果缺乏种族敏感性，说明书内容未必准确。
 
以某药企的厄贝沙坦片为例，其“注意事项”种族一栏描述为：“如同使用血管紧张素转换酶抑制剂所观察的结果，厄贝沙坦和其他血管紧张素拮抗剂在降低血压方面，对黑人的疗效明显差于非黑人，可能由于黑人的高血压患者中低肾素水平比例较高。”这样的表述几乎没有什么意义，因为我们是中国，没有多少黑人生活在这里，反倒是关于中国人的只字未提。相对来说，另一家药企的瑞舒伐他汀钙片说明书，除了在人种栏讲“已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加，在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素”，同时还在国外说明书（如FDA批准的说明书）基础上修改了用法、用量等内容，以更适合国人。
 
为此，ICH曾在1998年发布《接受国外临床资料的种族影响因素》指导原则，目的是推荐一个用于评估种族因素对药物作用影响的框架，尽可能减少重复临床研究和为使病人受益迅速提供药物的同时，又充分考虑种族因素的影响。中国虽然也于2015年颁布了《国际多中心药物临床试验指南（试行）》，但好像在质量一致性评价中并未受到重视。阅读过日本药品说明书的人士都知道，日本药品说明书通常会写清楚哪些临床数据（包括药动学数据等）来源于日本人，哪些来源于外国人。
 
尊重市场
 
截至2018年底，一致性评价共接受642个受理号，涉及192个品种，大多数不在“289目录”中。这说明企业的目标和政府包括监管部门的目标并不一致。企业更关心自己的利益，是否开展一致性评价，会首先考虑开展一致性评价的成本，后期能否通过市场收回，如果不能收回，自然就会选择放弃。政府在公布“289目录”的时候，首先关心的是老百姓基本用药需要。问题是，如果政府将药价管制得太死，老搞什么“4+7”，企业没钱赚，怎么会投入？企业不肯投入，药品质量如何有保障？
 
我们不指望所有的人都是圣人，不受利益影响；我们也不指望制药厂都是圣人，生产药品不受利益驱动。假使绝大多数制药厂都是圣人，不追求经济利益，也不可能 “要想马儿跑又不要马儿吃草”。企业赚不到钱，巧妇也难做无米之炊，何况药品研发，药品质量一致性评价花费巨大。国产药没法进行一致性评价，无法抵御国外药品，到时候药价如何压下去？
 
习主席讲供给侧改革，目的就是改进供给质量，现有某些人的做法，显然只顾一时，“操弄民粹”而不顾国家的长远利益，不利于一致性评价的推进，不利于药品质量的提高和人民的健康。