国家药监局发布《不良反应文献评价指导原则》

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上市药品临床安全性文献评价指导原则

（试行）

一、概述

国家药品监督管理局《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号）第四款规定，持有人应当定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价。上市药品临床安全性文献评价作为药品上市后临床研究的主要方法之一，是指尽可能全面系统地收集一定时间范围内、特定上市药品的临床安全性研究相关文献，在对文献资料进行系统筛选、资料提取、质量评价和归纳整理的基础上，进行定性或定量综合分析评价，并形成评价报告的过程。基本要素包括文献评价的一般流程、方法学要点以及评价报告撰写规范。

本指导原则借鉴了循证医学证据分类、分级、严格评价和不断更新的理念与方法，参考了卫生技术评估综合评价卫生技术的指标与形式，引进了Cochrane系统评价规范化操作流程和全程质量控制的方法，旨在为药品上市许可持有人（以下简称持有人）开展上市药品（包括中药、化学药和生物制品）的临床安全性文献评价和撰写文献评价报告提供指导。

二、方法学要点

（一）一般流程

文献评价一般流程见图1：

会后1.确定评价目的。根据管理部门的要求或者持有人的自身需求明确研究目的。可采用循证医学PICOS格式明确研究问题，从而准确定位评价目的，使后续工作更有针对性、提高研究效率。PICOS为研究对象（Patient/Population）、干预措施（Intervention）、对照措施（Comparison/Control）、结局指标（Outcome）和研究设计（Study design）英文首字母的组合。

2.制定研究方案。研究方案包括文献纳入标准、文献排除标准、检索策略、文献筛选、原始研究质量评价方案、信息提取方案、统计分析计划、证据等级评价方案以及不良事件术语标准化方案。检索策略包括检索的数据库、检索范围（如主题等）、检索词、检索式（即检索词组合方式）和时间范围等，应当根据不同的研究目的制定。

3.全面查找证据。根据所确定的检索策略，通过各种有效途径（如电子检索/手工检索）全面查找证据。数据资料包括常用数据库、专业数据库、政府网站、会议摘要、学术论文集以及其他未公开发表的文献等，常用数据库和相关网站参见附录（一）。鼓励不限制语种，全面检索中外文数据库。如果在查找证据时限制了发表文献的语种、时限、设计类型等条件，应当在报告中注明。查找时应当注意收集未公开发表的文献，即“灰色文献”，如会议论文、未发表的学位论文、产业报告、咨询报告等。灰色文献中可能包含阴性研究结果，这些结果在通常情况下公开发表的机会较小，若文献评价中只纳入已公开发表的文献会引入发表偏倚。

4.文献筛选。根据研究目的确定文献纳入和排除标准，按照纳入和排除标准进行文献筛选（文献筛选流程见图2），应当说明纳入文献的数量、排除文献的数量和理由。文献筛选一般需要进行初步筛选（利用题目和摘要进行初步筛选）和全文筛选（详细阅读全文进行筛选）两个步骤。

图2.文献筛选流程图（参考PRISMA）

5.资料提取。根据研究目的、所关注的问题、拟分析的内容等设计资料提取表，表格内容应当详略得当。资料提取表设计时应当参考循证医学PICOS原则、质量评价方法的相关要求，纳入文献资料提取表参见附录（二）。提取资料主要包括文献一般情况（编号、题目、作者、来源、出版时间等）、研究的PICOS信息、文献质量信息（研究的设计类型和存在的偏倚，如数据收集是否合理，分析的方法是否恰当等）、主要结果资料以及其他信息（如有无持有人资助）等。资料提取表设计完成后应当进行预提取，并根据预提取结果进行适当调整和完善。

6.文献质量评价。文献质量评价是文献研究不可缺少的重要环节，文献质量评价标准参见附录（三）。如果原始文献质量不高，文献评价也难以产生高质量的综合分析结果。文献质量评价包括方法学质量评价和报告质量评价，前者主要涉及偏倚风险评价即原始研究的真实性评价，后者主要涉及报告的完整性和透明性。关于这两个方面，多个组织已经制定了国际公认的、针对不同研究设计的评价量表与清单，研究者应当根据不同研究目的选择恰当工具。

7.资料分析。根据资料的具体情况，采取定性或定量分析方法。定性分析是叙述性汇总入选研究结果的方法，可以采用表格对入选研究的特征和研究结果进行对比和总结。定量分析是应用统计学方法对入选研究结果进行汇总分析，包括异质性检验、Meta分析、敏感性分析以及亚组分析等。当入选研究的异质性较大时，可通过亚组分析和Meta回归探讨异质性来源；如果异质性仍无法降低，则不适合进行定量分析。需要对研究主要结局汇总结果的稳健性进行评价，一般采用敏感性分析的方法。一般不良反应/事件数量相对较低，甚至为“0”。出现这种情况时，可以考虑在做Meta分析时用“0.5”来替代“0”进行计算。若通过文献质量评价发现检索到的原始研究质量普遍不高、偏倚较大、不能满足评价要求或不能解决现有问题，可以调整文献检索策略重新检索新的证据（但必须在最终报告中着重说明），或者根据实际工作需要提出下一步研究计划。

8.形成文献评价报告。文献评价报告应当说明是基于何种级别的证据所获得的结论，同时说明结果的外推性。证据分级标准参见附录（四）。撰写文献评价报告可参考系统综述/Meta分析优先报告的条目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses， PRISMA）、流行病学观察性研究的Meta分析（Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE），PRISMA声明和MOOSE声明参见附录（五）。

（二）安全性文献评价注意事项

1.安全性文献评价应当检索与研究药品有关的所有国内外文献资料，包括以药品安全性为研究目的资料、以药品有效性为主要研究目的资料、正在研究（已获得中期研究结果）或已完成研究但未发表的临床研究（灰色文献）及不良反应个案报道等。

2.安全性文献评价应当重点纳入观察性研究结果。随机对照试验和非随机对照试验也应当纳入。观察性研究包括队列研究、病例对照研究、现况研究、生态学研究、病例系列、病例报告及其他衍生的流行病学研究类型（病例交叉研究、病例—时间—对照研究等）。

3.需结合具体情况评价不同类型研究的质量。评价内容主要考虑研究设计、实施、统计分析和结果报告等，评价时重点关注原始文献可能存在的偏倚及偏倚控制。文献质量评价结果应当在药品安全性文献评价下结论时加以考虑。

4.安全性文献评价的资料提取表除包括文献评价的一般内容外，还应当包括不良反应/事件发生情况描述、用药情况、合并用药情况、不良反应/事件转归、关联性评价等。应当尊重原始研究论文作者对药品不良反应/事件的判断。

5.安全性文献评价可以采用描述性分析方法对安全性资料进行归纳，可采用列表形式报告结果。

6.文献资料中出现的严重不良反应/事件，对于可以获取个例信息的，应当逐例进行详细描述，包括但不限于患者基本人口学特征、病情、诊疗过程、联合用药、发生不良反应/事件的过程、处理方法与结局转归。对于严重病例应当评价资料是否齐全，因果关系是否成立。应当结合因果关系判断原则谨慎分析并做出结论。必须对个案病例进行总结分析。

7.对于企业发起或者资助的上市药品临床安全性文献评价，应当包括药品不良反应监测数据的分析。对于监测数据的分析重在关注药品的安全风险信号。对于个别报告有细节信息（如药品批号）与实际不符的，也不能剔除该报告。应当根据药品不良反应监测相关指南规范药品不良反应名称，对不良反应/事件进行因果关系评价（评价标准参见图3）。基于监测数据的分析，应当分析监测数据与药品说明书安全性信息的差异，分析新的且严重的不良反应的发生情况，讨论是否需要采取风险管理措施并提出获益风险评估的意见。

8.计算不良反应/事件发生率时应当慎重。评价药品安全事件的重要性和影响程度时应当结合不良反应/事件发生率及其严重程度进行综合评价，并对安全性评价结果进行解释。在安全性文献评价的基础上，应当基于药品的有效性，做出药品获益风险评估的综合结论。

9.应当与已经发表的相关系统综述、Meta分析进行比较，包括（但不局限于）纳入和排除标准、纳入文献范围、干预、对照、结局、数据分析方法、结果和结论。

10.应当明确分析本文献评价的优点和局限性。

11.需要提供所有纳入文献清单以及全文筛选阶段被排除的文献清单和排除原因。

（三）质量控制注意事项

1.在正式研究开展之前，应当制定内容完整的研究方案。鼓励持有人严格依据研究方案开展后续研究工作，如与研究方案有出入的应当予以说明。鼓励持有人对研究方案进行注册。

2.鼓励在文献检索、筛选、资料提取、质量评价与数据录入过程由两名评价员独立进行。在文献初筛阶段，如两名筛选员中有一人认为可以纳入，则该文献予以纳入；在文献全文筛选、资料提取和质量评价阶段，如两位独立评价员意见不一致，需要通过协商解决，若无法达成共识，则需由第三方裁决。鼓励记录并评价两位独立评价员在文献筛选、资料提取和质量评价结果的一致性，如kappa值。

3.鼓励尽可能获取所有相关研究信息。若已发表文献不能提供足够信息，如研究方法的重要细节、研究结果的主要数据等，需要联系作者获取相关资料。对于持有人发起或资助的灰色文献，应当纳入研究；应当尽力获取其他灰色文献。

4.鼓励对相关原始资料留存备查，包括但不局限于：检索策略，每个数据库的检索记录（如时间、检索策略、检索结果）；文献及题录信息的存储（每个数据库的文献存储），删除重复文献的方法和结果；每位文献筛选员的文献筛选表，汇总并达成共识的文献筛选结果；每位资料提取员的资料提取表，汇总并达成共识的资料提取表；每位质量评价员的质量评价表，汇总并达成共识的质量评价表；与作者、持有人、研究团队进行联系和沟通的原始记录。

三、报告撰写规范

撰写文献评价报告应当遵循一定的规范。“提高医疗卫生研究质量和透明性工作网（Enhancing the Quality and Transparency of Health Research Network， EQUATOR）”官方网站（http：//www.equator-network.org/）收集了数百个相关报告指南，其中常用的报告规范有PRISMA声明和MOOSE声明，详见附录（五）。这两个声明都以清单条目形式提供了不同原始研究类型系统评价的报告框架。撰写报告时应当逐一对照清单条目，简洁、清晰、真实、完整地报告各项内容。

文献评价报告的正文部分需涵盖以下内容，报告撰写格式参见附录（六）。

（一）背景及目的

描述选题背景、立题依据（重要性）以及开展此次评价的目的，并根据PICOS原则清晰表达本次研究拟解决的问题。

（二）方法

描述文献纳入和排除标准、检索策略、文献筛选、数据提取、质量评价、资料处理与数据分析。

1.文献纳入和排除标准：纳入和排除的研究类型、研究对象、干预措施、结局指标（包括主要指标、次要指标，应当说明是否为替代指标）。文献排除标准应当在文献纳入标准之上，具体说明哪些研究不符合进一步分析的要求而被排除。

2.文献检索策略：检索途径、检索数据库、检索时限及检索式。应当说明是否有检索限制（如语言限制）、是否手工检索、是否检索灰色文献等关键问题。

3.文献筛选：文献筛选流程、结果与质控，应当说明是否由两名评价者独立进行文献筛选及如何解决分歧。

4.资料提取：交代资料提取方法及所提取的内容，说明是否由两名评价者独立进行资料提取及如何解决分歧。

5.质量评价：描述所用的评价工具/标准或列出参考文献，说明是否由两名评价者独立进行质量评价及如何解决分歧。

6.资料处理与统计分析：描述数据的处理方法。若有定量合成过程，需要说明采用何种合并效应量，说明何种统计分析方法。

（三）结果

描述研究的主要发现。包括文献检索结果、研究特征和质量评价结果、数据合并结果。

1.文献检索结果：描述初检出文献量，最终纳入文献量，绘制文献筛选流程图直观显示逐项排除的文献量及原因。

2.研究特征和质量评价结果。可用表格的形式，直观表达纳入研究的特征以及质量评价结果。研究特征表常用的变量包括纳入研究的年限、地域、样本量、人群、研究类型、干预措施、对照措施、结局指标、效应量与可信区间以及质量评价结果等。

3.数据合并结果：按评价指标逐条整理归纳、报告。定量资料经异质性检验合格，进行合并分析并报告定量分析结果。定性资料可按同质性分类、归纳、整理，并报告分析结果。对于定量合并应当提供合并效应量及可信区间，最好提供森林图。

（四）讨论

讨论是对结果的分析，而不是对结果进行重复描述。讨论应当紧密围绕研究目的进行，一般对以下内容进行讨论：主要结果的产生原因或意义，文献证据质量及其对结果的影响，本评价的质量、偏倚控制及局限性（如是否纳入所有相关研究、是否获得所有相关资料、所采用的方法是否会带来偏倚），本研究结果与其他类似研究或评价结果的异同点，作者结论，提出推荐的证据级别，指出本评价的局限性，以及对今后开展类似研究或者评价的改进建议。

四、本指导原则所依据的参考文献

1.李幼平.实用循证医学.北京：人民卫生出版社，2018.

2.李幼平.循证医学.北京：人民卫生出版社，2014.

3.唐金陵，Paul Glasziou.循证医学基础（第2版）.北京：北京大学医学出版社，2016.

4.詹思延.流行病学（第8版）.北京：人民卫生出版社，2017.

5.刘建平.循证中医药临床研究方法学.北京：人民卫生出版社，2009年.

6.孙凤.医学研究报告规范解读.北京：北京大学医学出版社，2015.

7.张天嵩，钟文昭，李博.实用循证医学方法学（第2版）.长沙：中南大学出版社，2014.

8.张天嵩，董圣杰，周支瑞.高级Meta分析方法——基于Stata实现.上海：复旦大学出版社，2015.

9.Higgins JPT，Green S （editors）. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration，2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

10.Guyatt G，Rennie D，Meade MO，et al. User’s Guides to the Medical Literature：A Manual for Evidence Based Clinical Practice. 3rd Edition. New York：McGraw-Hill Education. 2015.

五、附录

（一）常用数据库和相关网站

1.数据库举例：

l Cochrane数据库：http：//www.cochranelibrary.com/，http：//www.cochranelibrary.com/about/central-landing-page.html

l Pubmed数据库：https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/

l Embase数据库：https：//www.elsevier.com/solutions/ embase-biomedical-research

l SinoMed数据库（含CBM数据库）：http：//www.sinomed. ac.cn/

l CNKI全文数据库：http：//www.cnki.net/

l 维普全文数据库：http：//lib.cqvip.com/

l 万方数据库：http：//new.wanfangdata.com.cn/index.html

l 临床试验数据库：如中国临床试验注册中心（http：//www.chictr.org/cn/），美国临床试验注册平台（https：//clinicaltrials.gov/）等。

除以上数据库外，需要结合评价的药品和疾病，检索相应的专业数据库，如中医药需要检索相应的专业文献数据库。必要情况下还需要联系持有人和已知研究团队获取灰色文献，检索已经发表文献的参考文献，通过临床研究注册库获取相关研究信息。

2.其他相关网址举例：

l WHO 国际临床试验注册平台（ICTRP）：http：//www.who. int/ictrp/en/

l WHO 基本药物目录（EML）：http：//www.who. int/medicines/publications/essentialmedicines/en/

l 国家食品药品监督管理局：http：//www. nmpa.gov.cn/

l 国家药品不良反应监测中心：http：//www.cdr-adr.org.cn/

l 美国食品药品监督管理局：https：//www.fda.gov/default .htm

l 欧洲药品局：http：//www.ema.europa.eu/ema/

（二）纳入文献资料提取表（供参考）

表1  RCT研究文献特征摘录表

注：1. I：试验组；C：对照组； M：男性；F：女性

2.每一个文献评价的纳入文献特征表都可以在共性条目基础上增加个性化条目，下同。

3.资助类型指资助来源，比如国家或者省级科技计划、自然基金等公共经费以及持有人资助等。

表2  临床试验/队列研究不良反应/事件发生情况信息摘录表

表3  病例系列/横断面研究不良反应/事件发生情况信息摘录表

表4  不良反应/事件个案报道基本情况表

（三）文献质量评价标准

1.随机对照试验质量评价标准

表5  纳入文献质量评价表（以RCT质量评价举例）

来源：参考Cochrane协作网Risk of Bias偏倚风险评价工具。