能成功上市的药物总是凤毛麟角，有些药物虽接连拿到“拒批”指示牌，却屡败屡战。Lexicon公司的sotagliflozin（索格列净）便是其中一员。此前，FDA咨询委员会反对sotagliflozin用于1型糖尿病（T1D）合并慢性肾病（CKD）患者，认为其收益并不大于风险。11月22日，FDA向Lexicon公司发出“缺陷排除讨论”信函，明确表示sotagliflozin当前形式的申请无法推进审批。
该决定也让Lexicon公司在近日停止所有用于T1D的sotagliflozin的商业活动，并裁员60%，将资源重新聚焦于其他研发管线。
这一事件不仅揭示了sotagliflozin及其他钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在T1D治疗中的局限性，也引发了业内对新疗法发展的更高期待。而生物药的崛起，正为这一领域注入新的活力。
SGLT2抑制剂成热点
胰岛素是T1D治疗的基石。由于胰岛β细胞完全被破坏，T1D患者无法分泌胰岛素，只能通过外源性注射，模拟其生理性分泌模式，以控制空腹和餐后血糖水平。
此外，胰淀素因胰岛β细胞的缺失同样无法正常分泌，而其类似物普兰林肽通过抑制胰高血糖素分泌及延缓胃排空，为T1D患者的血糖波动管理提供了额外帮助。
在2型糖尿病（T2D）治疗药物中，磺脲类和格列奈类通过作用于胰岛β细胞膜的ATP敏感性钾通道，促进胰岛素分泌。然而，这类药物在完全缺乏胰岛β细胞的T1D患者中无效。
同样，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过增强胰岛素分泌或延长内源性胰岛素激素半衰期，也无法克服T1D的核心问题。
相比之下，SGLT2抑制剂通过抑制肾小管SGLT2蛋白，使葡萄糖通过尿液排泄，其降糖机制完全独立于胰岛素。这一特点使其成为T1D治疗研究的热点。然而，这一光环背后，风险也日益显现。
机遇与风险并存
SGLT2蛋白承担了肾脏中90%~95%的葡萄糖重吸收工作，而SGLT1则负责余下的5%~10%并在小肠中发挥重要作用。sotagliflozin作为SGLT1和SGLT2的双靶点抑制剂，抑制SGLT1的IC50（半数抑制浓度）为36nM，抑制SGLT2的IC50为1.8nM，理论上既可以控制餐后血糖，又能实现全天候降糖。
相比之下，dapagliflozin（达格列净）是一款高度选择性SGLT2抑制剂，其抑制SGLT1的IC50为1.3 μM，抑制SGLT2的IC50为1.1 nM，因此主要聚焦于SGLT2的精准抑制。
尽管靶点理论明确，这些药物的临床应用却遭遇诸多挫折。
阿斯利康的dapagliflozin于2012年率先在澳大利亚和欧盟获批上市，用于T2D治疗。随后于2014年1月8日在美国获批上市，2014年3月24日进入日本市场，2017年3月10日登陆中国，均用于T2D的治疗。该药在T2D治疗中的出色表现让业界对其拓展至T1D治疗充满期待。
2019年，dapagliflozin在英国、欧盟和日本获批用于T1D患者，成为胰岛素辅助治疗的突破性选择。然而，这份辉煌仅持续至2021年10月25日。欧盟要求在dapagliflozin标签中添加倒置黑三角标志，以提示其可能导致糖尿病酮症酸中毒（DKA）的风险。
阿斯利康担忧该标志可能影响医生对其在T2D和心力衰竭治疗领域中的信任，主动撤回了该适应症。更早之前，2019年7月15日，FDA对dapagliflozin针对T1D适应症的补充新药申请（sNDA）发出完整回复函（CRL），并未公开拒绝的具体原因，自此dapagliflozin在美国始终未获批准用于T1D。
赛诺菲与Lexicon公司联合开发的sotagliflozin于2019年4月26日在欧盟获批用于T1D。然而，到2022年8月16日，该药因商业原因退出市场。这个被寄予厚望的双靶点药物本应弥补现有SGLT2抑制剂的不足，却最终无缘多数患者。
安斯泰来的ipragliflozin（伊格列净）于2014年1月在日本获准用于T2D，并于2018年12月扩展至T1D适应症。然而，其市场局限于日本，未能在其他国家实现商业化推广。
dapagliflozin目前也仅在日本和以色列合法用于T1D治疗。这样的市场局限性进一步折射出SGLT2抑制剂在该赛道的挑战。
从dapagliflozin到sotagliflozin，再到ipragliflozin，SGLT2抑制剂在T1D治疗中的命运曲折。尽管这些药物展示了显著的降糖效果和多重代谢益处，但DKA风险、市场定位不清及监管障碍共同抑制了其发展。
随着患者筛选策略的精细化及安全性管理的优化，这些药物或许仍能在T1D治疗中找到一席之地。
生物药崛起有望变格局
T1D作为一种因免疫系统攻击胰岛β细胞而导致胰岛素分泌功能丧失的自身免疫性疾病，一直以来都面临治疗上的巨大挑战。不过近两年，创新生物药的问世让T1D治疗领域焕发新机。同时，正在Ⅲ期临床阶段的诸多候选药物也展现出令人鼓舞的前景。T1D患者尤其是难以控制血糖的患者，正在迎来曙光。
2022年11月17日，Provention 公司的Tzield（teplizumab-mzwv）获FDA批准，成为全球首款延缓T1D进展的药物。Tzield通过与T细胞表面的CD3分子结合，抑制T细胞激活，从而保护胰岛β细胞免受进一步破坏。在临床试验中，Tzield将高风险患者发展为3期T1D的中位时间延缓了约2年。这一疗法的推出，标志着免疫调节疗法在T1D早期干预中的突破性进展。
紧随其后的是2023年6月28日获FDA批准的CellTrans公司的Lantidra（donislecel）。作为首款异体供体胰岛细胞疗法，Lantidra通过输注胰岛细胞分泌胰岛素，重建患者的葡萄糖稳态。在两项关键临床试验中，21名患者实现了一年甚至更长时间的胰岛素独立，其中11名患者在1~5年内无需注射胰岛素，10名患者甚至超过5年无需注射胰岛素。Lantidra的问世，不仅为低血糖无感知患者提供了希望，也为细胞疗法在T1D领域奠定了基石。
Diamyd Medical AB公司的Diamide（rhGAD65/alum）则是一种靶向T1D自体抗原GAD65的免疫制剂。通过调控针对胰岛β细胞的免疫反应，激活抗炎性免疫细胞，从而保护胰岛功能。Throne Biotechnologies公司的自体白细胞教育疗法则利用患者的白细胞与干细胞的“免疫对话”，重新编程患者的免疫系统，以抑制对胰岛细胞的攻击。这一疗法通过确保零排斥风险，为T1D患者提供了一种全新的免疫重置方式。
同时，礼来的长效胰岛素efsitora alfa在Ⅲ期临床试验中表现出色，每周注射一次即可达到每日注射胰岛素相当的血糖控制效果。这种更简便的用药方案有望极大提高患者的依从性和生活质量。
从Tzield到Lantidra，再到一系列正在进行Ⅲ期临床试验的生物药，T1D治疗正步入以免疫调控和细胞疗法为核心的新时代。这些疗法不仅瞄准了T1D的核心病因——免疫系统对胰岛β细胞的攻击，还通过多层次的机制，提升了患者的生活质量和治疗选择。
值得一提的是，虽然生物药在T1D治疗中显现出更大潜力，但化学药物的探索同样值得期待。例如，联环药业的LH-1801作为SGLT2抑制剂，正在Ⅲ期临床试验中测试其对T1D患者的疗效；Dompe公司的Ladarixin通过抑制与炎症相关的白介素-8受体，提供了一种针对炎症机制的治疗思路；而vTv Therapeutics公司的cadisegliatin则通过激活葡萄糖激酶，确保胰岛素分泌与循环血糖水平相匹配。其对胰岛素分泌的重要性已通过研究证实，然而，由于技术问题导致的临床搁置，vTv Therapeutics公司正与FDA合作努力推进试验的重新启动。
T1D的治疗历程，是科学探索与现实考验交织的故事。从sotagliflozin的失利到dapagliflozin的退场，SGLT2抑制剂的挫折不仅反映了安全性的重要性，也提醒人们关注患者获益的平衡。而Tzield和Lantidra的成功，以及一系列正在开发中的生物药，展现了免疫疗法和细胞疗法的广阔前景。
未来，随着技术的进步和监管框架的完善，我们有望迎来一个治愈性疗法的时代。这不仅是科学的胜利，更是对患者耐心与希望的最终回应。在T1D治疗的道路上，困境虽在，曙光亦已显现。
信息来源：医药经济报
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