随着中国药企研发能力的逐步提高，中国创新药项目数量已经领衔全球，但是first in class产品在其中并非主力，me too产品占比较大，高度同质化问题仍然突出。在此背景之下，国家药监局药品审评中心（CDE）在2021年11月发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，在肿瘤创新药领域率先启动从“提高药物可及性”到“注重临床价值”的转向，推动国产创新药研发进一步提质。《指导原则》明确，肿瘤新药研发的主要目标是提高疗效和延长患者的生存时间，因此总生存期（OS）被建议为临床研究的优选主要终点，而无进展生存期（PFS）为可选替代终点。这一要求实际上也是与美国的监管标准保持一致。 在此之后，国内众多肿瘤药物研发企业开始遵循新的监管标准，在抗肿瘤药物的关键临床试验中将OS设计为主要终点，也有药企是将PFS和OS设为双重主要终点。而随着进入门槛的提高，不少企业也开始审视过往的临床开发策略，对不能适应当前新标准的研发动作及时止损。 今年8月，因FRUTIGA研究在PFS和OS上一胜一负，和黄医药主动撤回呋喹替尼胶囊的胃癌二线治疗适应症。近日，微芯生物也因CAR302研究仅达到双重主要终点之一，决定放弃提交西奥罗尼胶囊治疗三线及以上小细胞肺癌（SCLC）适应症的上市申请。值得注意的是，这项研究预设了剔除后续治疗药物对mOS干扰的事前分析，分析显示排除后续治疗药物的干扰后，西奥罗尼降低死亡风险60%以上。这种情况下微芯生物主动放弃该项上市申请，估计也综合考虑了SCLC当前临床诊疗实践的变化。
诸如此类“研发失败”事件在行业中越来越多的出现并非全然负面。创新药开发本就不是坦途，摔倒也是其中一环，如此才能更加靠近高临床价值新药的终点。对于中国创新药产业而言，能够主动接受失败、及时调整策略，恰恰体现了行业参与者的成熟度正在提升。我们也可以从微芯生物此次的研发事件中得到有益启发。
SCLC大约占全部肺癌患者的15%。根据病灶累及范围，SCLC又可分为广泛期SCLC（ES-SCLC）和局限期SCLC（LS-SCLC），其中前者约占三分之二。在2018年以前，ES-SCLC的一线治疗选择仅有化疗，二线治疗选择仅有拓扑替康，三线治疗选择空缺。西奥罗尼便是微芯生物基于这样的临床未满足需求而敲定的研发项目。根据公开资料，西奥罗尼胶囊是微芯生物自主设计和研发的一种Aurora B选择性抑制剂，可通过对有丝分裂调节因子Aurora B的抑制直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可以同时抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R）和盘状结构域受体1（DDR1）通路以降低免疫抑制细胞的浸润和活性从而改善肿瘤免疫微环境，以及通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）实现抗肿瘤血管生成。其独特的Aurora B抑制活性对于遗传背景中普遍存在端粒替代延长机制的SCLC等神经内分泌肿瘤具有针对性的药效作用。 First in class新药研发是勇敢者的游戏，即使是此前已成功开发了2款First in class新药的微芯生物也难以保证100%的成功，尤其是在研发难度较大的SCLC领域。CAR302研究旨在评估西奥罗尼（50mg）单药治疗三线及以上SCLC患者的疗效和安全性。经过3年的等待后，CAR302研究收获了mPFS显著延长（HR=0.289，P<0.001）的捷报，但在mOS指标上未观察到临床获益（HR=1.174，P=0.410）。患者后续治疗药物常常会对OS数据产生干扰，因此微芯生物在这项试验中预设了剔除后续治疗药物干扰的mOS事前分析，在排除后续治疗干扰因素后，西奥罗尼确实能够实现mOS的显著延长（HR=0.394，P<0.05）。 虽然西奥罗尼（50mg）在降低SCLC患者的疾病进展风险上表现突出，让大家在西奥罗尼的临床价值上看到更多确定性，但mOS数据的瑕疵确实存在。
在这项研究中，mOS受到干扰与临床诊疗环境的变化相关。自2018年开始，SCLC的后线治疗开始出现进展，先是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在美国陆续获批（后来已撤回），而后安罗替尼和芦比替定也相继成为SCLC的后线治疗方案。与此同时，SCLC的前线治疗也有了新的选择，数款PD-(L)1药物（如阿替利珠单抗）相继获批成为ES-SCLC的一线治疗方案，安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗的联用方案也在今年5月进入一线治疗队伍。这些进展让ES-SCLC的后线治疗需求发生了较大的变化，也与CAR302最初预设的治疗背景和临床实践大为不同。从临床实际情况和已经提高的行业标准出发，放弃推进西奥罗尼在末线SCLC上的应用或许是微芯生物权衡之下的选择。
此结果固然令人遗憾，但西奥罗尼的成药性已经得到验证。正是因为如此，微芯生物坚持继续推进在美国开展的西奥罗尼治疗实体瘤和SCLC Ib/II期CAR107研究，在美国人群中西奥罗尼爬坡至65mg时仍未出现剂量限制性毒性（DLT），微芯生物计划与FDA沟通开展更高剂量临床探索。与此同时，西奥罗尼针对卵巢癌的III期CAR301研究正在同步推进中，入组进度已超2/3；西奥罗尼还在开展针对胰腺导管腺癌和软组织肉瘤的II期研究。西奥罗尼要奔赴的战场不止是SCLC。这种多管齐下的开发策略，既分散了研发风险，也有助于充分挖掘药物的治疗潜力。
常言道，好事多磨，像吉非替尼也是在广泛NSCLC人群中遇挫后才在EGFR突变型NSCLC中找到价值所在。西奥罗尼的发展可能也需要这样的探索过程，找到最适合的患者人群和治疗策略。
中国药企在证明自己这条路上已经书写了太多的篇章。埃克替尼打响从仿到创的第一枪、西达本胺完成源头创新从0到1的蜕变、泽布替尼开启国产创新药赴欧美上市的征途……从创新的贫瘠之地到海外药企的“掘宝池”，中国Biotech和Pharma这一路上的成长也伴随着国内监管体系的一步步完善。上一阶段的药监改革注重药物可及性的快速提升，一大批药企的研发实力在这个过程中得到培养。在中国药企的创新能力逐渐得到国际认可之后，下一个目标便是开发出实际临床价值更高的全球创新药物，引导整个行业从“能做什么”转向“应该做什么”，而这个目标的达到意味着监管标准必然要随之更加规范、严格。
以美国为例，FDA早已将OS作为抗肿瘤药物疗效证明的金标准。信迪利单抗止步美国市场便有其中原因。呋喹替尼和替雷利珠单抗能够在美国获批上市也是获得了顺利达到OS主要终点的支持。中国监管机构和中国药企对OS获益的愈加重视是中国逐渐融入全球创新药物研发体系的体现。FDA在对照药物选择方面的态度也更加审慎，以最新的优选治疗药物为对照组更能得到其认可。因而，海外创新药在III期研究中挑战帕博利珠单抗、恩美曲妥珠单抗等肿瘤领域的明星产品早已非稀奇之事，而国内药企在抗肿瘤药物头对头III期研究中的策略仍然以保守为主，更常见的是以化疗或是上一代产品为PK对象。
所以，实现监管环境的国内与国际接轨尤为重要，如此才能为国产创新药走向国际提前扫清障碍。
从这一点出发，呋喹替尼与西奥罗尼接连主动后退倒是一种积极信号。一方面，国内医药监管环境趋向规范和严格，让国际看到了中国监管能力的成长；另一方面，医药企业愿意接受更加严格的监管要求和临床试验标准，表示对临床疗效和安全性证据的重视，让国际对中国创新产品产生更高的认可度。
信息来源：医药魔方
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