下一个创新药“金矿”在哪里？离子通道药物也许算一个。
近期，福泰制药宣布美国FDA已接收其离子通道药物suzetrigine（VX-548）的新药申请（NDA）。此为一款治疗中重度急性疼痛口服选择性NaV1.8疼痛信号抑制剂，FDA预计在2025年1月30日前作出决定。如若获批，VX-548可能成为二十余年来首个用于急性疼痛的新型镇痛药。
除在镇痛药领域有望打开创新之窗，离子通道药物还可能在中枢神经系统疾病大展拳脚。默沙东、葛兰素史克（GSK）、恒瑞医药等药企均已布局此类药物。
离子通道是一类特殊的蛋白质，通过细胞膜形成通道，允许特定的离子（如钠、钾、钙或氯）进出细胞。这些通道在细胞的各种生理功能中起着重要作用，包括神经信号传递、肌肉收缩、心脏节律调节和细胞的电位平衡等。 最初，Alan Hodgkin和Andrew Huxley通过对乌贼神经细胞巨型轴突上的电活动研究，发现神经细胞膜表面的跨膜电变化是神经细胞膜对钠、钾等离子通透性变化的结果。神经细胞正是通过这样一系列电脉冲，才能与另一些细胞进行通讯联络，并进一步作用于肌肉及腺体。这个发现虽然没有看到离子是怎样流动的，但是他们准确预测了离子通道的存在。1963年，凭借此项对神经细胞电兴奋的开创性研究，他们获得了诺贝尔奖。 上世纪80年代，细胞专家Erwin Neher和Bert Sakmann合作发明了应用膜片钳技术，以记录通过离子通道的离子电流。 21世纪初，美国神经生物学家Roderick MacKinnon提供了第一个离子通道原子结构的视角，而生物化学家Roger Tsien发明了一系列荧光蛋白，使得标记并记录这些蛋白质的活动成为可能。 这一时期，膜片钳技术自动化技术也在崛起，使得一天内可以进行的药物筛选量从几个增加到数千个。 正是这些发展使学术界对离子通道的研究更为可控和精确。 离子通道药物打开了更多创新药空间，可用于降低血压，平息癫痫发作，击退感染和稳定心跳等。但此前由于技术限制，应用离子通道进行成药的难度极高。有业内人士将其比作难以驯服的野马——很难捕获，更难驯服。 如今，研究人员已能在理论上构建更安全有效的药物，也重新激发了人们对该领域的兴趣和投资。尤其是在与大脑相关药物的研究中，离子通道被认为有可能改变现有神经相关疾病的治疗方式。对于开发者而言，离子通道成药后的市场具有非常大的想象空间，福泰制药、爵士制药、Biohaven等公司正押注该领域，期待不久后能为癫痫、震颤、抑郁症和双相情感障碍等疾病带来新疗法。 其中，福泰制药通过一系列离子通道疗法，革新了囊性纤维化疾病的治疗方案，并用了十几年时间，开发了用于疼痛治疗的离子通道阻断剂VX-548。华尔街分析师预计，该药物将成为非阿片类药物疼痛管理的急需选项，预测年销售额将超过50亿美元。 Biohaven公司用于癫痫和神经元过度兴奋的Kv7离子通道调节剂则是其最重要的资产之一，可使特定钾通道开放更长时间，稳定神经元，从而治疗与细胞过度兴奋相关的疾病。 此外，2023年11月，默沙东斥资6.1亿美元收购生物技术公司Caraway Therapeutics，这家公司正在研究如何通过调节钙通道治疗帕金森病；同月，爵士制药与GSK剥离出的Autifony Therapeutics公司合作，交易价值高达7.71亿美元，两家公司将共同发现和开发靶向与神经障碍相关的两个不同离子通道靶点的候选药物。 今年2月，初创公司Latigo Biotherapeutics完成1.35亿美元的A轮融资，用于阻断钠离子通道的非阿片类镇痛药产品的持续开发。 然而，离子通道药物需要特异性地靶向特定的通道亚型，如果药物不够选择性，可能对其他离子通道产生影响，引发副作用。例如，一个不具选择性的通道阻断剂如果潜入胸部，可能导致心脏漏跳；如果进入大脑，可能会引发如眩晕、嗜睡和疲劳等神经问题。 因此，离子通道是一把双刃剑。在过去十年里，新技术赋予了科学家构建更精确药物的能力，其中冷冻电子显微镜使离子通道更好成像。通过该技术，蛋白质样本可快速冷冻在一片薄冰中，将粒子穿过薄片，可创建被捕获的蛋白质图像。 这些图像让科学家更了解蛋白质的三维结构，并识别出药物分子可以靶向的特定部位，从而提高药物的选择性和效果。由于离子通道在打开和闭合状态会扭曲成不同形状，该技术有力提升了此类药物的研发效率。 但需指出的是， 离子通道研究也并非坦途。加拿大Xenon公司的在研Kv7.2/Kv7.3钾通道开放剂XEN1101在关于中重度抑郁症的Ⅱ期临床试验X-NOVA研究未达主要终点，爵士制药在研离子通道药物在一个关于基本震颤的临床试验中也未能达到关键目标。 离子通道与其他蛋白质不同，这些蛋白质存在于细胞膜上，且受电场影响，在自然环境中进行研究较为困难。另外，药物附着的位点也会因物种而异，尚有许多难题待攻破。
新型镇痛药VX-548冲线在即，耶鲁大学医学院神经学教授Stephen Waxman认为，未来5~10年，离子通道药物在疼痛治疗中的“力量和潜力”将更加明显。疼痛治疗可能只是开始，未来离子通道可能会是精神疾病、心血管疾病（如慢性心力衰竭）、中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病），甚至可能是免疫系统疾病（如关节炎）的解决途径。
信息来源：医药经济报
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